Nihat ALPAY, Çağatay KARŞIDAĞ, Reşit KÜKÜRT (Eylül 2005)
Şizofreni genellikle ileri adolesan dönemde başlayan ve toplumun yaklaşık %1'ini etkileyen yıkıcı bir hastalıktır (Loranger 1997). Hastaların çoğunluğunda yaşam boyu süren ve gittikçe kötüleşen bir seyir izler. Şizofreninin en önemli özelliği pozitif veya negatif belirtilerin ya da bunların karışımının en az altı ay süreyle bulunmasıdır. Pozitif belirtiler düşüncedeki aşırılıklar ve bozulmalar, işlevsel bozukluklar ve aşırılıkları içerir (6).
Negatif belirtiler ise afektin küntleşmesi, çevreye ilgisizlik, düşünce içeriğinin, konuşmanın fakirleşmesi ve bulanıklaşması, kişinin çevreden izolasyonu, yani kabaca normal fonksiyonların kaybı şeklinde anlaşılır. Yapılan çalışmalarda sol prefrontal tekrarlanan TMS uygulamalarının negatif belirtiler üzerinde etkili olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlar geniş çalışmalarla doğrulanır ve kabul gördüğü takdirde, sol prefrontal kortekse ek olarak onunla bağlantılı olan bölgeler üzerine yapılacak uyarıların şizofren hastalarının afekt ve bilişsel durumları üzerine etkili olabileceği sonucuna ulaşılmıştır.
Pozitif ve negatif belirtilerden hiçbiri tek başına hastalığa özgü değildir. Bu belirti ve bulgular bariz sosyal ve mesleki bozulmalarla birliktedir. Hoffman ve ark., TMS'nin pozitif belirtiler üzerine etkili olduğunu bulmuşlardır. Tekrarlanan TMS'nin pozitif belirtiler kadar negatif belirtilere de etkili olduğu saptanmıştır.
Şizofreni Oluşumundaki Güncel Modeller
Yeni gelişimsel hipotezlerde şizofreninin etiyolojilerinden biri olarak fötal dönemde ve özellikle 2. trimesterde ve prenatal süreçte, fetus beyninde genetik ve çevresel bazı olumsuzlukların varlığını ileri sürülmüştür (Weinberger 1987). Bu olumsuzluklar önce fetal, sonra da adolösan dönemde hücre yapısının bozulması şeklinde özetlenebilir. Fötal dönemde matriks yapının bozulmasının, anormal nöral hücre göçü ve gelişiminin, daha sonra da sinaptik iletinin bozulmasının, anormal ve bozuk bir yapının şizofreniye yol açabileceği düşünülmüştür. ?izofreninin patofizyolojisini anlayabilmek üzere spesifik lezyonların yanı sıra nöronal oluşumlar arasındaki ileti yollarını ortaya koyacak dinamik açıklamalara ihtiyaç vardır.
Oluş şekli halen tam olarak anlaşılamamasına rağmen, postnatal dönemde beyin, nöral oluşumların miyelinizasyonu sonucu sinaptik ağın tam ve olgun hale gelmesiyle olgunlaşma sürecine girer. Rölatif olarak plastik nöral sinapsların doğumda sayıca fazla olması başlangıçta koruyucu olabilir. Bu teoriye göre, sinaptik zedelenmeye nöronal oluşumdaki yetersiz olgunlaşmanın eşlik etmesiyle şizofreninin nöropatolojisi aşikar hale gelerek psikotik bozukluklar gelişmektedir. Diğer bir açıklamaya göre, dorsolateral prefrontal korteksin (DLPFK) maturasyonu esnasında limbik sistemde spesifik bir lezyon oluştuğu varsayılmaktadır. Bunun da bir sonraki basamakta mezotemporofrontal iletişimsizliğe yol açtığı ileri sürülmüştür.
Beyin her biri afekt, davranış, yönetici zekâ ve motor fonksiyonlar konusunda ayrı ayrı rolleri olan pek çok serebral kortikal - subkortikal loblardan oluşur. Şizofreni pozitif ve negatif belirtileri ve bilişsel bozuklukları ile heterojen bir hastalıktır ve bu loblardan bazılarındaki bozukluklar bu hastalıkla ilişkili olabilir. Yapısal ve fonksiyonel beyin görüntüleme anormallikleri bu kavramları desteklemektedir.
Şizofren hastalardaki görüntülemelerde temporal lobların küçüldüğü ve hipokampus dahil spesifik limbik yapıların yetersiz geliştiği saptanmıştır. Bu değişimler şizofren hastalarda saptanan sol taraf temporal oluşumlardaki azalmış metabolik aktivite ile uyumludur. ilginçtir ki, özellikle Broca alanındaki nöronal aktivitedeki artışla pozitif belirtilerin sıklığı birbirine paralellik göstermektedir (7,8).
Yapısal beyin görüntüleme çalışmaları sayesinde prefrontal beyin alanlarındaki yetersiz kortikal gelişimin ve nukleus caudatusdaki gelişimsel defektlerin etiolojide yer aldığı ileri sürmüşlerdir.
Bu alandaki yapısal volümün azalması fonksiyonel metabolizmadaki azalma ile paralellik gösterir. Yine negatif belirtilerin, prefrontal oluşumlardaki defektler ve kaudat yapılardaki anormalilerle ilişkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, belli nöropsikolojik defektlerle sol dorsolateral prefrontal korteks inhibisyonu arasında bir ilişki saptanmış olup, şizofreni ve depresyon hastalarında PET çalışmaları ile bu ilişki gösterilmiştir (Ekswarth 1997, George 1994, Rubin 1994).
Şizofreni ve depresyonda saptanan bu bozukluklar psikomotor durumla ilişkilidir. 1993'de Adon tarafından bu bulguların hastalıktan çok belirtilerle ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Bu öngörü retrospektif olarak test edilmiş ve 40 hastanın bulguları bir havuzda toplanmıştır. Bu hastalar kendi içinde psikomotor bozukluklarına ve konuşma bozukluklarına göre gruplandırılmıştır. Her bir grubun bölgesel beyin kan akımları ölçülmüş ve karşılaştırılmıştır. Teşhisten bağımsız olarak DLPFK'da konuşma yoksunluğu olan hastaların bölgesel beyin kan akımlarının daha fazla azaldığı görülmüştür.
Frontostriatal yolaklar bilişsel bozukları olan şizofreni hastalarında frontosubkortikal demanslarla benzerlik gösterir (Pentelin 1992).
TMS'nin nöronal dönüşüm üzerindeki etkisi tam olarak halen bilinmemektedir. Bununla birlikte farklı parametrelerdeki uyarıların nöronal aktivitede etkili olabileceği, uzamış kortikosubkortikal metabolik değişikliklere yol açabileceği ve böylece davranış modellerini değiştirilebileceği öngörülmüştür.
Hoffman ve arkadaşları 1999 yılında Yale Üniversitesi'nde TMS'nin işitsel halusinasyonları olan hastalar üzerindeki etkilerini incelemiştir. Konuşma içeriği artmış ve işitsel halusinasyonu olan hastaların temporoparietel bölgelerine TMS uyarıları verildiğinde, sayıları az da olsa gelecek için ümit vadeden neticeler alınmıştır. Sol temporoparietal alana TMS uygulanması, hastaların işitsel halusinasyonlarını azaltmıştır. Kay tarafından 1989'da tedavi gören şizofren hastalar pozitif ve negatif belirti skalası (PANSS) ile gruplandırılarak işitsel halusinasyonlar subjektif olarak değerlendirilmiştir. Rasgele gruplandırılmış hastalara aktif tedavi veya plasebo başlanmıştır. Günlük TMS seanslarından önce subjektif değişiklikler kaydedilmiştir. işitsel halusinasyonların 2 hastada tamamen ortadan kalktığı, diğer 11 hastada anlamlı olarak azaldığı saptanmıştır. Bu sonuçların TMS'nin nöronal aktiviteyi azaltması sonucu ortaya çıktığı düşünülmüştür (9).
Orbitofrontal kortekste disfonksiyon olan şizofren hastaların limbik ve temporal bölgelerinde inhibisyon yokluğu, işitsel halusinasyon mekanizması ile ilişkili olabilir. Silberdverg 1995'de işitsel halusinasyonlu 6 hasta üzerinde PET ile yaptığı çalışmada subkortikal çekirdeklerin (talamik, subnazal) limbik yapıların (özellikle hipokampusun) ve paralimbik bölgelerin (parahipokampal ve cingulat ve orbita frontal korteks) aktive olduğunu, böylece orbitofrontal korteksin TMS ile uyarımının işitsel halusinasyonları azalttığını tespit etmiştir (10).
Şizofrenide negatif belirtiler üç özel gruba ayrılırlar.
1. Bilişsel bozukluklar
2. Bazı hareketlerde yavaşlama (bu yavaşlama, kullanılan antikolinerjik ilaçların ekstrapramidal belirtileri de olabilir ve bunlarla iç içedir).
3. Gerçek defektif belirtiler, anhodonia, asosyallik, künt affekt gibi.
Bunlarla birlikte şizofreni hastalarında % 7'den % 65'e varan oranlarda depresyon görülebilmekte olup, yıllık insidans yaklaşık % 25 kadardır (Siris 1995). Bazı otoriteler depresyon bulguları ile şizofrenideki negatif belirtiler arasındaki paralelliğe dikkati çekmişlerdir.
Yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmaları arasında her zaman bazı tutarsızlıklar bulunsa da sol prefrontal hipometabolizma ile negatif belirtiler arasında bir ilişki söz konusudur. Dolan 1993'te şizofreni ve depresyon gibi başlıca ruhsal bozukluklarla dorsalateral prefrontal korteks metabolizması arasında negatif bir etkileşime dikkat çekmiştir. Bu bölgelerdeki azalan metabolik aktivite, istenmeyen ve korkulan bir bozukluktur.
1997'de Geller ilk kez mizaç değişimi amacı ile prefrontal korteks üzerine TMS'yi kullanmıştır. 10 depresyonlu ve 10 şizofren hasta çalışmaya alınmış, bütün hastalar eş zamanlı olarak medikasyona tâbi tutulmuştur. Bu çalışmada dorsalateral prefrontal kortekste bileteral olarak düşük oranda uyarı uygulanmıştır. Depresyonlu hastaların üçünde, şizofreni hastalarının ikisinde geçici düzelme gözlenmiştir. Çalışma, kısıtlı bir grup üzerinde yapılmış olsa da şizofrenideki belirtiler üzerinde etkili olması açısından önemlidir.
Şizofreninin negatif belirtileri üzerinde DLPFK'nin rolünü belirlemek üzere yapılan bir çalışmada denekler rasgele gruplara alınarak sol profrental bölgelerine tekrarlanan TMS veya plasebo uygulanmıştır. Daha sonra diğer tarafa üç uyarı veya plasebo verilmiştir. Her iki tedavi gününde uyarı verilmeden önce ve sonra denekler PANSS ve negatif belirti değerlendirme skalaları ile değerlendirilmişlerdir. Ayrıca, deneklere motor aktiviteyi ölçen görevler verilmiş ve 5 farklı afekt (üzüntü, kızgınlık, umutsuzluk, şaşkınlık ve doğallık) gözlenmiştir. TMS seansı esnasında 0., 10. ve 20. dakikalarda vizüel analog çalışması, mood durumu, anksiyete, işitsel varsanılar, kişisel düşünce ve konuşma ve uyarı verilen taraftaki ağrı eşiği incelenmiştir.
Alınan ön hazırlık sonuçlarında TMS uygulanan hastalarda negatif belirtilerde geçici düzelme olduğu tespit edilmiştir. Bu etki başlangıçta plasebo verilen hastalarda da gözlenmiş ise de bu çok daha az bir oranda bulunmuş, sonraki günlerde de hiç kalmamıştır.
Ayrıca, tekrarlanan TMS uygulanan 7 hastanın verilen motor görevleri dikkatle yapabilme becerisinde artış gösterdikleri saptanmıştır. Kontrol grubundaki çalışmalarda ise, herhangi bir değişiklik tespit edilmemiştir. Saptanan diğer bir önemli nokta da tek bir TMS seansının, çoklu TMS seanslarına göre farklı etkilere yol açabilmesidir.
Motor bozukluklar şizofreninin önemli özelliklerindendir. Bazı araştırıcılar motor fonksiyonlardaki bozuklukların kortikospinal yoldaki inhibisyonun kontrolündeki eksiklikten kaynaklandığını ileri sürmüştür. Yani şizofren hastalarda merkezi inhibisyon sürecinde genel bir yetmezlik olabilir (Geyer ve Brett 1957).
Abortonel 1996'da şizofren hastalarda kortikal uyarılabilirliğin arttırılmasına ilişkin bir teorik araştırma yapmıştır. TMS ile oluşturulan motor uyarım cevaplarını ölçmüşler ve depresif atakları olan (unipolar ve bipolar hastalar), kronik şizofren ve sağlıklı kontroller olmak üzere 3 grup hastayı incelemeye tâbi tutmuşlardır. Üç grup hastaya eş zamanlı medikasyon yapıdıktan sonra abduktor pollusis brevis ve abduktor hallucis longus kaslarının EMG kayıtları alınmıştır. Hastalara mümkün olduğunca kaslarını rahat bırakması talimatı verilmiş, fakat şizofrenideki ilaç tedavisi sebebiyle rijidite ve tremorlarını hastalar çok fazla kontrol edememiştir.
Şizofren hastaların manyetik uyarı eşikleri depresyon ve kontrol grubundaki hastalara göre daha düşük bulunmuştur. Bu gözlemler doğrulandığı takdirde, anormal beyin fonksiyonlu olanlarda artmış beyin hipereksitabilitesinden söz edilebilir.
Şizofren hastalarda TMS'yi takiben CMEPS (serviko-medullar motor uyarılmış potansiyeller) süresi bariz olarak daha kısa bulunmuştur. Bavey ve Puri bu bulguların şizofrenideki periferik sinir fonksiyonlarındaki anormalliklerden, TMS uygulama alanındaki değişikliklerden veya motor cevapların kortikospinal inhibisyonunun göreceli yetersizliğinden kaynaklanabileceğini ileri sürmüşlerdir.
Puri tarafından 1996'da yapılan benzer çalışmada şizofren hastalarda antipsikotik tedavinin elektromiyelografik cevaplar üzerindeki etkileri ele alınmıştır.
Nöroleptik kullanımına bağlı meydana gelen katatoninin tedavisinde EKT ve lorazepamın faydalı olduğuna dair pek çok çalışma vardır. Gabaerjik sistem üzerindeki etkisiyle TMS bu konuda alternatif bir yöntem olarak kullanılabilir (11).
